Itachi y Jūzō cumplen con las misiones sin detenerse a pensar en quienes pagan por ellas ni quienes son sus víctimas; en esa dinámica, son enviados al País del Agua para asesinar a un objetivo. En su retirada son perseguidos por un equipo liderado por el cuarto Mizukage, quien es el Jinchūriki del Sanbi. El enfrentamiento da inicio, Yagura se convierte en Bijuu y lanza una Bijūdama, Jūzō la bloquea con su Kubikiribōchō, pero el impacto es tan fuerte que su arma se quiebra y una de las mitades se le incrusta en el abdomen, el cuarto prepara otra Bijūdama pero Itachi lo derrota quemándole con el Amaterasu. Posteriormente, el Uchiha informa a los demás de la muerte de su compañero; Orochimaru, desea el cuerpo de Itachi para convertirlo en su nuevo recipiente y por ello le pide como su pareja. Pain dice que el asunto será puesto en espera. Días después, Orochimaru busca ocasión para matar a Itachi y le ataca por la espalda, el Uchiha lo paraliza con su genjutsu y al advertir que no se rendirá fácilmente, decide cortarle una mano y luego matarle pero es salvado por Kabuto quienes se retiran jurando venganza. Itachi comenta con el resto el ataque y huida de Orochimaru quienes lo toman como traición. Un nuevo compañero es asignado a Itachi, se trata de Kisame Hoshigaki.
