Um den Papst vor einer Verschwörung zu warnen, kehrt Cesare nach Rom zurück. Er will Rodrigo warnen, doch dieser zeigt sich wenig dankbar. Unterdessen nähert sich die neapolitanische Flotte Rom, dessen Häfen von Kardinal della Rovere, einer Marionette Frankreichs, abgeriegelt sind. Um sowohl gegenüber ausländischen Feinden als auch den mächtigen italienischen Königreichen bestehen zu können, schmiedet Rodrigo als Oberhaupt des Kirchenstaats eine Allianz mit den italienischen Stadtstaaten. Zur Sicherung des Friedens zwischen Neapel und Rom wird Rodrigos jüngster Sohn, der elfjährige Goffredo, mit Kronprinzessin Sancia verlobt. Der Frieden in der Ewigen Stadt bleibt brüchig, und so macht Rodrigo den Orsini gegenüber Zugeständnisse. Aber nicht nur die Männer schmieden Allianzen: Vannozza und Giulia sind vereint im Hass auf Adriana de Mila. Vannozza sorgt sich um Lucrezia, und Giulia möchte sich sowohl von ihrer Schwiegermutter als auch von ihrem eifersüchtigen Ehemann befreien. Als Giulia, die ein Kind von Rodrigo erwartet, von Unbekannten angegriffen und verletzt wird, sucht Rodrigo rasend vor Wut nach dem Schuldigen. Zugleich besinnt er sich auf Menschen, die ihm nahe stehen, und ernennt Cesare und Alessandro zum Kardinal. Während der Zeremonie bekennt Rodrigo öffentlich die Vaterschaft seiner Kinder. Lucrezia will die Feierlichkeiten nutzen, um endlich ihren Ehemann heimlich lieben zu dürfen, doch die beiden werden überrascht.
