어린 시절부터 요괴라고 불리는 부류를 볼 수 있었던 나츠메 타카시. 이 때문에 주위에서 따돌림을 당하고 혼자 있는 것이 익숙해져 있었다. 어느 날, 요괴에게 쫓기다 숨어든 신사에서 복고양이에 깃든 요괴를 만난다. ‘마다라’라는 이름의 이 요괴는, 요괴들이 나츠메를 할머니인 나츠메 레이코로 착각하고 있으며 이름을 돌려받기를 원한다는 사실을 알려준다. 레이코의 유품인 ‘우인장’에는 요괴들의 이름이 적혀있는데, 이것은 레이코가 요괴들과 승부를 벌이다 패배한 요괴들의 이름으로 레이코와 주종관계의 계약을 맺은 일종의 명부였던 것이다. 나츠메는 ‘우인장’에 적힌 요괴들의 이름을 돌려주기로 결심하고, 요괴 ‘마다라’가 깃든 고양이 ‘야옹선생’은 나츠메가 죽으면 ‘우인장’을 갖기로 약속하고 나츠메를 돕기로 한다.
