Little Busters! è ambientato in un liceo giapponese e la sua trama si sviluppa principalmente intorno a due temi: l’infanzia e l’adolescenza. Riki Naoe, il protagonista maschile, è un ragazzo all’apparenza debole, che tuttavia, dietro il suo aspetto fisico, cela un carattere determinato e molto buon senso. Sin dall’infanzia Riki fa parte di un gruppo di amici soprannominato Little Busters, il cui leader, nonché membro più anziano, Kyousuke Natsume ama proporre ai suoi compagni le idee più assurde, conducendo così Riki, sua sorella minore Rin Natsume, Masato Inohara e Kengo Miyazawa nelle più disparate avventure.
