A sei mesi dalla conclusione della quinta serie, Lucia si è trasferita a New York insieme alla figlia Eva, che dopo la delusione amorosa per la fine della relazione con Marco è partita insieme alla piccola Marta. Giulio, rimasto a Roma da solo a badare alla famiglia Cesaroni, insieme ai fratelli Cesare e Augusto (che si è trasferito a Roma) è alla ricerca del misterioso quarto fratello: Annibale. Mentre Stefania è nel pieno di una crisi sentimentale per l'improvvisa fuga del marito Ezio con la sua amante brasiliana, nella casa a fianco dei Cesaroni torna Sofia Scaramozzino, un'ex vicina di casa di Giulio. La donna è tornata a Roma per un grosso problema che nasconde a tutti: ha una malformazione cardiaca e necessita urgenti cure. La donna ha portato con lei i tre figli: Nina di 19 anni (nata da una relazione occasionale proprio con Giulio Cesaroni), Irene di 15 e Ivan. Alice ha 19 anni ed è già prossima alle nozze con l'amato Francesco, Rudi ora studia all'università scienze politiche dove se la cava discretamente (con lo stupore generale) a quanto pare ed è disperato perché ancora innamorato della sorella e Mimmo che ha 14 anni s’innamora della vicina di casa Irene. Dopo alcuni diverbi iniziali, i fratelli Cesaroni si riappacificano con il fratellastro Annibale che entra a tutti gli effetti nella famiglia. Mentre tutti questi cambiamenti entrano in casa Cesaroni, Cesare si separa da Pamela dopo una forte discussione sull'educazione di Matilde che soggiorna a Berna in un istituto d'istruzione superiore. Le storie portano dapprima Alice a tradire Francesco proprio con Rudi, causando non pochi scompigli in famiglia e successivamente portano Francesco a lasciare la ragazza per dichiarare tutto il suo amore a Nina. Mimmo non sarà ricambiato da Irene, da sempre innamorata proprio di Rudi. Giulio intanto si riavvicina a Sofia e scopre di essere il padre di Nina, l'uomo decide così di aiutare la donna a superare l'intervento di trapianto al cuore. Mentre Alice fugge in America dalla madre, Ezio rientra nella vita di Stefania proprio quando la donna ha superato la crisi e Cesare scopre con disperazione che Matilde è incinta a 15 anni. Giulio intanto in ospedale dichiara il suo amore a Sofia e dopo che lei gli concede il permesso di dire la verità alla loro figlia, confida a Nina di essere suo padre.
