Le vicende di una grande famiglia non convenzionale di Los Angeles. Jay Pritchett, sorta di patriarca per tre nuclei famigliari distinti, ha due figli: Claire - sposata, con tre bambini - e Mitchell, gay dichiarato, che col suo compagno ha adottato una bambina vietnamita. Dal canto suo Jay ha invece sposato una giovane colombiana con figlio a carico. Phil è un venditore immobiliare, appassionato di tecnologia, che cerca di mantenersi "amico" dei figli, mentre Claire, casalinga, è quella che adotta verso di loro l'atteggiamento più severo, in particolare con le figlie, alle quali vuole evitare gli errori da lei commessi in gioventù e finisce col mettere in imbarazzo Haley, quando invita a casa il suo primo ragazzo, Dylan. Cameron Tucker e Mitchell Pritchett, fratello di Claire, sono una coppia omosessuale, fidanzata da circa cinque anni, di ritorno dal Vietnam, dove hanno adottato la neonata Lily, senza dirlo ai famigliari, per timore del loro giudizio.
