Serena si risveglia drogata nella stanza di un motel nel Queens e, dopo aver chiamato il 911, viene portata in ospedale per un'overdose di ansiolitici e antidepressivi. La dottoressa consiglia a Lily di ricoverare la figlia al centro Ostroff per disintossicarsi, nonostante la ragazza dica di non ricordarsi nulla e di non essersi drogata. Intanto, sia Jenny sia Vanessa vogliono raccontare quello che hanno fatto alla festa in maschera, ma Juliet dice a Vanessa che lei, a differenza di Jenny, perderebbe tutto, compreso Dan: non volendo che ciò accada, Vanessa accusa soltanto Jenny e poi torna dai genitori. Nel frattempo, il ragazzo, l'unico a credere a Serena, la porta via dall'Ostroff, ma, mentre si preparano per lasciare la città, vengono raggiunti al loft da Blair e Lily. In quel momento, Gossip Girl pubblica una foto di Serena con la maschera e il vestito della festa mentre sniffa cocaina, e la ragazza accetta di tornare all'Ostroff: qui, confessa a Dan di aver scelto lui e si baciano. Jenny, recatasi a casa di Juliet, scopre che se n'è andata e trova la maschera uguale a quella di Serena: racconta quindi a Blair quello che hanno fatto alla festa e che la ragazza che si droga nella foto non è Serena, ma Juliet. Per vendicarsi, Blair chiede l'aiuto di Dan, anche lui disposto a fare qualunque cosa per Serena. Nel frattempo, Nate scopre che la madre vuole chiedere il divorzio dal marito, che in prigione è profondamente cambiato. Volendo convincerla a rinunciare, il ragazzo la persuade a far visita al padre. Proprio quando Anne rinuncia alla separazione, Nate scopre che al padre manca poco per ottenere la libertà sulla parola.
