Lupin-virussen spreder sig som en steppebrand over hele Manhattan, der er sat i karantæne. Frygt breder sig i New York, mens uskyldige mennesker hurtigt forvandles til glubske varulve. Militæret tager kontrol over byen. Major Hoffman (Craig Sheffer) forsøger desperat at finde en kur, mens General Monning (Dennis Haysbert) planlægger at drage fordel af muligheden for at udvikle et nyt våben til hæren.